游戏共22章节，另有序章与终章，一周目时间15小时，终章德雷克有一女儿，最后的战斗是以海盗方式的击剑。战斗背景是海贼王燃烧着的船。 游戏设定在前作《神秘海域3：德雷克的诡计》的三年之后，游戏伊始，我们的主角德雷克终于决定与一直以来和自己相伴冒险的女记者艾莲娜结婚，并从此隐退，不再参加冒险活动。